Κατά τα πρώτα χρόνια της βασιλείας του Ιουστινιανού, οι κύριες στρατιωτικές επιχειρήσεις πραγματοποιήθηκαν στα βόρεια και τα ανατολικά σύνορα της αυτοκρατορίας.
Στα ανατολικά σύνορα, η αυτοκρατορία αντιμετώπιζε τον μεγάλο κίνδυνο των Σασσανιδών Περσών, οι οποίοι διαχρονικά εποφθαλμιούσαν βυζαντινά εδάφη στη Συρία και την Παλαιστίνη. Λίγο πριν από την άνοδο του Ιουστινιανού στον θρόνο, οι Ρωμαίοι/Βυζαντινοί είχαν κατορθώσει να αποτρέψουν την εδαφική διέξοδο των Περσών στη Μαύρη Θάλασσα, προσεταιριζόμενοι το βασίλειο της Λαζικής. Στη συνέχεια, προχώρησαν στην κατασκευή δρόμων και οχυρών στην περιοχή αποκόπτοντας τη δυνατότητα προσέγγισης της περιοχής από τους Πέρσες.
Μετά την άνοδο του Ιουστινιανού στον θρόνο το 527, η αυτοκρατορία άρχισε να προετοιμάζεται για την έναρξη ενός ακόμα γύρου συγκρούσεων με τους Πέρσες. Χρησιμοποιώντας τη διπλωματία, ο Ιουστινιανός σύναψε συμμαχία με έναν νομαδικό λαό του Καυκάσου, τους Σαβείρους, οι οποίοι άρχισαν να διεξάγουν μια σειρά από επιδρομές στα περσικά εδάφη, ασκώντας πίεση στον βασιλέα της Περσίας Καβάδη Α΄.
Παρά το γεγονός ότι επιδίωξε αρχικά να συνάψει ειρήνη με την Κωνσταντινούπολη, ο Πέρσης βασιλέας μετέβαλε τη στάση του όταν πληροφορήθηκε την εξέγερση των Σαμαρειτών, θεωρώντας ότι του δινόταν η κατάλληλη ευκαιρία για να επιτύχει μια νίκη έναντι των βυζαντινών στρατευμάτων.
Την άνοιξη του 531, μεγάλη περσική στρατιά διέβη τον Ευφράτη και εισήλθε σε βυζαντινά εδάφη. Στόχος των Περσών ήταν η κατάληψη των μεγάλων βυζαντινών πόλεων της Ανατολής, με προεξάρχουσα την Αντιόχεια. Το έργο της αντιμετώπισης των Περσών ανατέθηκε στον Βελισάριο, ο οποίος υπηρετούσε εκείνη την περίοδο ως magister militum per orientem. Παρά το νεαρό της ηλικίας του ο Βελισάριος διοικούσε τα βυζαντινά στρατεύματα της Ανατολής, έχοντας επιτύχει μια νίκη εναντίον των Περσών τον Ιούνιο του 530 στη μάχη του Δάρας. Αντιμετώπισε εκ νέου τα περσικά στρατεύματα στις 19 Απριλίου 531 έξω από το Καλλίνικον της Συρίας, τη σημερινή Ράκκα.
Η μάχη του Καλλίνικου έληξε το βράδυ της ίδιας ημέρας με την ήττα των δυνάμεων του Βελισάριου. Οι Πέρσες νίκησαν τα βυζαντινά στρατεύματα, έχοντας όμως βαρύτατες απώλειες σε νεκρούς και τραυματίες. Οταν ενημερώθηκε για το αποτέλεσμα της μάχης, ο Ιουστινιανός αντικατέστησε τον Βελισάριο, τον οποίο ανακάλεσε στην Κωνσταντινούπολη, με τον Μούνδο και διέταξε τον Σίττα, σύζυγο της αδερφής της αυτοκράτειρας Θεοδώρας, να συνδράμει τις επιχειρήσεις στην περιοχή.
Ο ενθουσιασμός των Περσών από τη νίκη τους στο Καλλίνικον δεν κράτησε πολύ. Τον Σεπτέμβριο του 531 έφυγε από τη ζωή ο Καβάδης. Ο γιος και διάδοχός του Χοσρόης βρέθηκε εξαρχής αντιμέτωπος με προβλήματα τόσο στο εσωτερικό όσο και στο εξωτερικό, με τους λαούς των στεπών να διεξάγουν διαρκώς επιδρομές στα εδάφη του βασιλείου του. Υστερα από διαπραγματεύσεις οι οποίες διήρκεσαν σχεδόν έναν χρόνο, το 532 υπέγραψε «απέραντη ειρήνη» με τους Βυζαντινούς.
Επιμέλεια στήλης: Μυρτώ Κατσίγερα, Βασίλης Μηνακάκης, Αντιγόνη-Δέσποινα Ποιμενίδου, Αθανάσιος Συροπλάκης
