Η διάγνωση με καρκίνο του παγκρέατος είναι μία από τις πιο δυσοίωνες στην ιατρική: υπάρχουν ελάχιστες διαθέσιμες θεραπείες και ακόμη κι αυτές έχουν περιορισμένα οφέλη. Για δεκαετίες, πειραματικά φάρμακα είχαν απογοητευτικά αποτελέσματα στις κλινικές δοκιμές και πολλοί ερευνητές πίστευαν ότι τα βιολογικά εμπόδια ήταν απροσπέλαστα.
Κι όμως, μέσα σε ελάχιστο χρονικό διάστημα, όλα άλλαξαν, όπως σχολιάζουν σε αφιέρωμά τους οι New York Times. Ενα φάρμακο που βρίσκεται κοντά στο να λάβει έγκριση, το daraxonrasib, είναι το πρώτο που φαίνεται να παρατείνει ουσιαστικά τη ζωή ασθενών με καρκίνο του παγκρέατος. Δρα στοχεύοντας σε μια κυτταρική πρωτεΐνη που τροφοδοτεί όχι μόνο σχεδόν όλους τους όγκους του παγκρέατος, αλλά και πολλούς καρκίνους του πνεύμονα και του παχέος εντέρου. Οι τρεις αυτοί καρκίνοι συγκαταλέγονται στις κυριότερες αιτίες θανάτου από καρκίνο.
Ορισμένοι επιστήμονες προβλέπουν πλέον ότι η νέα προσέγγιση θα μπορούσε να αποδειχθεί η σημαντικότερη πρόοδος στη θεραπεία του καρκίνου τα τελευταία 15 χρόνια (σ.σ. δηλαδή μετά την εμφάνιση της ανοσοθεραπείας).
Η κατάρρευση των δογμάτων για τον παγκρεατικό καρκίνο
Η νέα επιτυχία έρχεται ύστερα από δεκαετίες αποτυχημένων προσπαθειών και ανατροπής παγιωμένων αντιλήψεων που τελικά αποδείχθηκαν λανθασμένες. «Κάθε φορά που σημειωνόταν μια πρόοδος, κατέρρεε και ένα ακόμη δόγμα, καθώς ανακαλύπταμε ότι όσα όλοι θεωρούσαν δεδομένα δεν ίσχυαν στην πραγματικότητα», δήλωσε η Αντριέν Κοξ, ερευνήτρια στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας.
Οι επιστήμονες είχαν εντοπίσει εδώ και χρόνια τον στόχο τους: μια πρωτεΐνη με λεία επιφάνεια, γνωστή ως KRAS, που σε ορισμένες μορφές καρκίνου μεταλλάσσεται και πυροδοτεί την ανάπτυξή τους. Οι ερευνητές τη χαρακτηρίζουν συχνά μια «λιπαρή σφαίρα», η οποία είναι φαινομενικά αδύνατο να δεχθεί επίθεση.
«Σχεδόν όλοι πίστευαν ότι θα ήταν αδύνατο να δημιουργηθούν φάρμακα κατά της KRAS», θυμάται η Μαρίνα Πάσα ντι Μαλιάνο, ερευνήτρια στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν. Κι όμως, αποδείχθηκε εφικτό.
Επί δεκαετίες, πανεπιστημιακά εργαστήρια έθεταν τις βάσεις και στη συνέχεια η φαρμακοβιομηχανία ανέλαβε να τελειοποιήσει τους χημικούς μηχανισμούς, μετατρέποντας την ιδέα σε φάρμακο, αξιοποιώντας μια νέα προσέγγιση ένωσης μορίων που παγιδεύει και εξουδετερώνει την KRAS.
Τώρα που η στρατηγική στόχευσης της πρωτεΐνης αναγνωρίζεται ως πολλά υποσχόμενη, αναρίθμητες εταιρείες μπαίνουν στην κούρσα και δεκάδες παρόμοια φάρμακα δοκιμάζονται για καρκίνους του παγκρέατος, του πνεύμονα και του παχέος εντέρου.
Fast track διαδικασίες
Το φάρμακο που άνοιξε τον δρόμο, το daraxonrasib, βρίσκεται σε διαδικασία ταχείας αξιολόγησης από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και ενδέχεται να εγκριθεί ακόμα και μέσα στη χρονιά. Μέχρι τότε, η υπηρεσία έχει εγκρίνει σχέδιο της Revolution Medicines –της μικρής εταιρείας από τη Σίλικον Βάλεϊ που αναπτύσσει το φάρμακο– ώστε να χορηγηθεί νωρίτερα σε ορισμένους ασθενείς.
Το χάπι, που χορηγείται τρεις φορές ημερησίως, δεν προσφέρει πλήρη ίαση και, σε βάθος χρόνου, παύει να δρα ούτως ή άλλως. Σε πολλούς ασθενείς δεν έχει κανένα αποτέλεσμα και οι παρενέργειες μπορεί να είναι σοβαρές, περιλαμβάνοντας εξανθήματα, διάρροια, κόπωση και ναυτία. Μέχρι σήμερα, ωστόσο, ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος είχαν ως επιλογή μόνο την εξαντλητική χημειοθεραπεία με ελάχιστο όφελος σε ό,τι αφορά το προσδόκιμο ζωής.
Το πάγκρεας είναι ένας αδένας που βοηθά στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα και της πέψης. Μεταξύ των ασθενών που έχουν υποστεί μετάσταση, μόλις το 3% εξακολουθεί να ζει πέντε χρόνια μετά την πρώτη διάγνωση. Η ασθένεια σκοτώνει περισσότερους από 50.000 Αμερικανούς κάθε χρόνο.
Η Revolution δοκίμασε το daraxonrasib σε κλινική δοκιμή τελικού σταδίου σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο που είχαν ήδη υποβληθεί σε χημειοθεραπεία. Για αυτούς τους ασθενείς, οποιαδήποτε εναλλακτική θεωρούνταν ύστατη προσπάθεια.
Οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο έζησαν κατά μέσο όρο περισσότερο από 13 μήνες. Οι ασθενείς που περιορίστηκαν στη χημειοθεραπεία έζησαν κατά μέσο όρο επτά μήνες.
Η «λιπαρή σφαίρα»
Οι συνήθεις μέθοδοι για την ανακάλυψη μιας νέας θεραπείας δεν είχαν αποτέλεσμα στην περίπτωση του καρκίνου του παγκρέατος.
Συνήθως, ένα φάρμακο δρα όταν προσκολλάται στην επιφάνεια μιας κρίσιμης πρωτεΐνης, ώστε να την αδρανοποιήσει. Ομως η KRAS, αυτή η «λιπαρή σφαίρα», δεν είχε κανένα προφανές σημείο όπου θα μπορούσε να προσκολληθεί ένα φάρμακο.
Ολοι εγκατέλειπαν την προσπάθεια για την KRAS, περιγράφει ο Τσάνινγκ Ντερ, πρωτοπόρος ερευνητής που σήμερα εργάζεται στο Πανεπιστήμιο της Βόρειας Καρολίνας. «Πολύ σημαντικές προσωπικότητες του χώρου υποστήριζαν ότι πρόκειται για παραλογισμό, ότι είναι τρέλα».
Ο Κέβαν Σόκατ, επιστήμονας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο, δεν είχε πειστεί. Είχε μια έμπνευση: ίσως αυτή η «λιπαρή σφαίρα» να μην ήταν τόσο λεία και απροσπέλαστη όσο πίστευαν όλοι. Ξόδεψε πέντε χρόνια εξετάζοντας 500 μόρια, μέχρι που τελικά βρήκε μια «σχισμή» στην πρωτεΐνη KRAS, μέσα στην οποία κατάφερε να προσκολλήσει ένα από τα μόρια που είχε αναπτύξει. Εκείνη η προσπάθεια δεν απέδωσε κάποιο φάρμακο, αλλά ήταν το πρώτο σημάδι ότι όσοι θεωρούσαν την πρωτεΐνη KRAS απροσπέλαστη ίσως έκαναν λάθος.
Ο δρ Σόκατ δημοσίευσε το καθοριστικής σημασίας εύρημά του το 2013. Η εργασία του αναζωογόνησε το πεδίο, ενώ αργότερα εντάχθηκε στη Revolution ως ακαδημαϊκός συνιδρυτής και σύμβουλος. Την ίδια περίπου περίοδο, ο Γκρεγκ Βερντίν, επιστήμονας στο Χάρβαρντ, ίδρυσε μια εταιρεία που θα αναζητούσε δημιουργικούς τρόπους στόχευσης πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της KRAS.
Μια διαφορετική προσέγγιση
Στην εταιρεία Warp Drive Bio, ο δρ Βερντίν και η ομάδα του ανέπτυξαν μια μέθοδο κατά την οποία μία φαρμακευτική ουσία κολλούσε πάνω σε άλλη πρωτεΐνη του κυττάρου και στη συνέχεια τυλιγόταν γύρω από την KRAS και την απενεργοποιούσε. Στη συνέχεια, το φάρμακο συνέχιζε την πορεία του για να επιτεθεί σε μια άλλη πρωτεΐνη KRAS.
Συνδυαστικά, οι έρευνες του δρος Σόκατ και του δρος Βερντίν απέδειξαν ότι η «λιπαρή σφαίρα» μπορούσε τελικά να «κατατροπωθεί». Το 2018, η Revolution, μια μικρή εταιρεία που έως τότε επικεντρωνόταν σε φάρμακα κατά λοιμώξεων, εξαγόρασε τη Warp Drive και επέκτεινε το έργο της.
Οι χημικοί της Revolution ακολούθησαν μια τολμηρή προσέγγιση στον σχεδιασμό της ένωσης, αιφνιδιάζοντας ακόμη και τη διοίκηση της εταιρείας, καθώς παρόμοιες προσεγγίσεις σε πειράματα με ζώα είχαν οδηγήσει ποντίκια στον θάνατο. «Ημαστε ανήσυχοι γι’ αυτό από την αρχή», δήλωσε ο δρ Μαρκ Γκόλντσμιθ, διευθύνων σύμβουλος της Revolution. «Αλλά αρχίσαμε να βλέπουμε όγκους να συρρικνώνονται στα ζώα, ενώ τα ίδια τα ζώα φαίνονταν να είναι απολύτως καλά».
«Μια αρκετά καλή ζωή»
Το 2022, η Revolution άρχισε να χορηγεί μικροσκοπικές δόσεις του φαρμάκου στους πρώτους ασθενείς. «Αρχίσαμε να βλέπουμε όγκους να συρρικνώνονται και παρενέργειες που ήταν διαχειρίσιμες», είπε ο δρ Γκόλντσμιθ.
Το φθινόπωρο του 2023, η Ρία Κάρας, συνταξιούχος δικηγόρος από το Πάλος Βέρντες Εστέιτς της Καλιφόρνιας, πληροφορήθηκε από τον ογκολόγο της ότι σύντομα θα ταξίδευε στην Ευρώπη για να παρακολουθήσει ένα ιατρικό συνέδριο. Ο γιατρός ήταν ενθουσιασμένος με τα πρώτα δεδομένα που επρόκειτο να παρουσιαστούν για ένα πολλά υποσχόμενο φάρμακο σε πειραματικό στάδιο.
Νωρίτερα εκείνη τη χρονιά, η κ. Κάρας είχε διαγνωστεί με μεταστατικό καρκίνο στο πάγκρεας και οι γιατροί τής είχαν πει ότι πιθανότατα είχε μόνο λίγους μήνες ζωής. Σύντομα, έλαβε μέρος σε μία από τις κλινικές μελέτες του daraxonrasib και, δύο χρόνια αργότερα, εξακολουθεί να παίρνει καθημερινά τα χάπια της.
Σήμερα, στα 67 της, αντιμετωπίζει συχνά παρενέργειες όπως κόπωση, ναυτία και πεπτικά προβλήματα. Ωστόσο, ο καρκίνος της έχει συρρικνωθεί. Τον επόμενο μήνα σχεδιάζει να ταξιδέψει στη Χαβάη μαζί με την οικογένειά της.
«Είμαι σχεδόν βέβαιη ότι δεν θα ζούσα χωρίς αυτό το φάρμακο», είπε. «Ζω μια αρκετά καλή ζωή, και δεν το περίμενα αυτό».
Η κ. Κάρας δεν γνωρίζει για πόσο καιρό ακόμη το φάρμακο θα συνεχίσει να λειτουργεί για εκείνη, αλλά πλέον σκέφτεται σε βάθος ετών. «Νομίζω ότι μπορεί να πεθάνω από κάτι άλλο», λέει.
Πηγή: New York Times
